Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе широко используется для синтеза гетероциклических соединений. Нуклеофильная атака по карбонильной группе эфиров и хлороангидридов карбоновых кислот, а также аналогичных соединений сопровождается элиминированием уходящей группы, а карбонильная группа сохраняется в образующемся гетероцикле. Присоединение нуклеофила к карбонильной группе альдегидов и кетонов обычно влечет за собой дегидратацию образующегося циклического интермедиата, особенно в случаях, приводящих к гетероароматическим соединениям. При использовании слабых нуклеофилов циклизацию проводят при кислом катализе, в этом случае нуклеофил атакует активированную протонированием карбонильную функцию.

Различают три типа внутримолекулярного замыкания цикла с участием карбонильной групп альдегидов и кетонов: замыкание цикла по альдольному типу включает атаку нуклеофильным атомом углерода и приводит к гетероароматическому соединению; замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке гетероатомом; нуклеофильная атака орто-углеродного атома производных бензола приводит к бензоконденсированным гетероциклам.

Метод синтеза 2-замещенных индолов (табл. 3) основан на замыкании цикла при нуклеофильной атаке атомом азота аминогруппы карбонильной функции. Аминосоединение обычно не выделяют, а генерируют in situ при восстановлении. Также легко замыкание цикла идет при атаке гидроксильной и тиольной группами. Например, при синтезе изоксазолов взаимодействие β-дикарбонильного соединения с гидроксиламином приводит к монооксиму, который можно обнаружить в реакционной смеси. Даль­нейшее замыкание цикла в монооксиме протекает довольно быстро и сопровождается элиминированием молекулы воды.

Таблица 3. Примеры циклизаций, включающих нуклеофильную атаку по карбонильной группе.

В большинстве методов синтеза бензоконденсированных гетеро­циклических соединений в качестве исходных соединений используют монозамещенные производные бензола. Свободное орто-положение бензольного кольца во многих случаях способно нуклеофильно атаковать электрофильный атом углерода карбонильной группы, расположенной в боковой цепи. Реакции такого типа обычно требуют кислотного катализа (протонные кислоты или кислоты Льюиса) для активации карбонильной группы. При синтезе хинолинов по Комба подходящий интермедиат для замыкания цикла получают in situ из анилина и дикетона. В противоположность этому, при синтезе бензофуранов обычно используют предварительно выделенный арилоксикетон. После замыкания цикла происходит быстрая дегидратация, приводящая к гетероароматическим соединениям.